北理工課題組揭示細(xì)胞應(yīng)激壓力下自噬調(diào)控與溶酶體穩(wěn)態(tài)機制研究新進展
發(fā)布日期：2025-09-19 供稿：生命學(xué)院 攝影：生命學(xué)院
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應(yīng)激壓力通過激活自噬增強細(xì)胞內(nèi)循環(huán)，實現(xiàn)蛋白質(zhì)平衡與細(xì)胞器質(zhì)量控制來維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。解析自噬激活途徑中必經(jīng)的溶酶體穩(wěn)態(tài)機制對理解腫瘤細(xì)胞如何應(yīng)對額外應(yīng)激壓力(如靶向藥物)和尋找新的干預(yù)靶點至關(guān)重要。近日，北京理工大學(xué)生命學(xué)院董磊教授與夏琴特別副研究員團隊，在國際知名SCI期刊《Advanced Science》發(fā)表題為“Gal3-CaN-Smurf1 complex sequestrates FLCN-FNIPs to facilitate TFEB activation in response to endomembrane damage”的研究成果。該研究報道：致癌蛋白E3泛素連接酶Smurf1能夠感知溶酶體破損產(chǎn)生的應(yīng)激信號，并將其傳遞至細(xì)胞生長調(diào)控中樞mTOR，通過抑制mTOR生長信號，進一步激活自噬轉(zhuǎn)錄因子TFEB，最終促進受損溶酶體的清除與新溶酶體的生成。同時，研究還揭示了Gal3-CaN-Smurf1復(fù)合體與FLCN-FNIPs復(fù)合體通過協(xié)同作用，調(diào)控TFEB定位與活性的關(guān)鍵分子機制。
轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）是調(diào)控溶酶體生物合成與自噬降解過程的核心分子，其通過“磷酸化與去磷酸化”雙向調(diào)控機制維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡。此前研究已證實兩大關(guān)鍵調(diào)控通路：一是受損溶酶體釋放的 Ca2?可激活鈣調(diào)磷酸酶，進而誘導(dǎo)TFEB入核，該通路被認(rèn)為是饑餓應(yīng)激與溶酶體損傷下TFEB激活的共有途徑；二是 mTORC1可通過磷酸化TFEB的S211位點，促使其與14-3-3蛋白結(jié)合并滯留于細(xì)胞質(zhì)，從而抑制TFEB活性。而在溶酶體損傷狀態(tài)下，細(xì)胞可通過Rag GTP酶依賴性途徑，選擇性解除mTORC1對TFEB的磷酸化抑制。其中，F(xiàn)LCN作為RagC/D的激活因子，能憑借GAP活性推動Rag-Ragulator復(fù)合體從非活性態(tài)向活性態(tài)轉(zhuǎn)換，若FLCN功能缺失，會特異性阻斷mTOR介導(dǎo)的TFEB磷酸化，導(dǎo)致TFEB過度活化。
基于上述研究基礎(chǔ)，團隊進一步明確：Smurf1介導(dǎo)的TFEB核易位過程，需依賴RagC失活及RagC與TFEB的解離。通過剖析Gal3-CaN-Smurf1介導(dǎo)的FLCN-FNIPs隔離機制，以及內(nèi)膜損傷響應(yīng)中TFEB激活的分子互作與結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，研究最終闡明Smurf1在溶酶體損傷響應(yīng)中的核心調(diào)控作用（圖 1）：當(dāng)溶酶體發(fā)生損傷時，Gal3-CaN-Smurf1復(fù)合體通過“雙重機制”激活TFEB。
1.信號通路阻斷：Smurf1通過介導(dǎo)RagC-TFEB解離、隔離FLCN-FNIPs二聚體，破壞mTORC1對TFEB的特異性磷酸化，解除其活性抑制；
2.分子修飾調(diào)控：Smurf1可直接泛素化TFEB，促進其去磷酸化，加速TFEB激活。
圖1 Gal3-CaN-Smurf1復(fù)合物的募集在損傷后維持溶酶體膜穩(wěn)態(tài)中的作用示意圖
研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LCN的K462位點與FNIP2的K466位點發(fā)生多聚泛素化，是維持Gal3-CaN-Smurf1-FLCN-FNIP2五聚體穩(wěn)定性的關(guān)鍵；若上述位點發(fā)生突變（K462R/K466R），會顯著削弱該復(fù)合體的形成能力。綜上，該研究證實FLCN-FNIPs與Gal3-CaN-Smurf1復(fù)合體通過協(xié)同互作，實現(xiàn)對溶酶體損傷信號的響應(yīng)及TFEB定位與活性的精準(zhǔn)調(diào)控，為進一步解析TFEB調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、探索其在腫瘤適應(yīng)性過程中的潛在治療價值提供了全新視角。
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